Morales está situado dentro de la generación de compositores europeos posterior a Josquin Desprez, enormemente valorada por los siglos inmediatos, pero también injustamente considerada por la historiografía decimonónica como una generación menor e intermedia entre las de Josquin y Palestrina.
La música de estos compositores, que desarrollan su actividad en torno al segundo cuarto del siglo XVI, ya con un pleno desarrollo de la imprenta musical, se suele identificar con la polifonía sacra que hace uso de un contrapunto imitativo continuo, sin fisuras establecidas por contrastes texturales o de secciones o por cadencias delimitadas, pero no hay que olvidar que también en este tiempo aparece una música vocal profana burguesa, con influencias populares, innovaciones tonales tanto teóricas como prácticas, el surgimiento de la policoralidad y una música instrumental cada vez más idiomática e independiente de los modelos vocales.
Se considera que Morales nació en torno a 1500 y en Sevilla, tal como sugiere el que aparezca como Christophorus Morales Hyspalensis en los títulos de muchas de sus obras. Aunque no hay constancia documental de sus años de formación, entre sus primeras influencias pudieron encontrarse Francisco de Peñalosa, Pedro de Escobar y Pedro Fernández de Castilleja.
La vida de Morales, como la de la mayoría de los compositores de su tiempo, fue un continuo ir y venir de una catedral a otra, buscando la mejor posición y salario. Pudo haber sido organista en la catedral de Sevilla, tal como sugiere algún documento; desde 1526 aparece como maestro de capilla en Ávila; en 1529 en Plasencia. Tras un vacío documental de unos dos años, en 1534 figura como capellán de Fernando de Silva, conde de Cifuentes, embajador imperial ante la Santa Sede, y en 1535 es cantor, probablemente tenor, de la capilla papal. En 1540 volvió a España con una licencia por problemas de salud, pero parece estar de nuevo en Roma en 1541. En 1545 recibió una nueva licencia y pudo haber estado un tiempo en Sevilla, ya que Guerrero, en su Viage de Hierusalem dice haber estudiado con él a sus 18 años. Esa estancia sería breve, ya que a mediados de año fue contratado en Toledo. En algún momento volvió a Andalucía, pues Bermudo, en su Arte Tripharia (1550), dice que es maestro de capilla del duque de Arcos en Marchena. En 1551 ocupó el magisterio de la catedral de Málaga y en 1553 muere, sin poder cumplir su intención de regresar a Toledo.
Exceptuando unas pocas obras profanas, madrigales y villancicos, la producción de Morales es sacra y su tipología es la habitual de los compositores de su tiempo: Misas, motetes, lamentaciones, Officium defunctorum y versiones del Magnificat.
Con mala salud, aparentemente mal carácter (como se puede deducir de referencias que hablan de sus polémicas con los cabildos catedralicios) y muchas lagunas en la documentación acerca de su vida, Cristóbal de Morales es sin duda uno de los más grandes compositores de la historia de la Música española.
